ยุคมิลเลเนียมของของเหล่ามนุษย์กลายพันธุ์เริ่มขึ้นอย่างสดใส เมื่อภาพยนตร์ X-Men ภาคแรก ภายใต้การกุมบังเหียนของผู้กำกับ ไบรอัน ซิงเกอร์ ออกฉายในปี 2000 และช่วยปลุกกระแส ฮีโร่มาร์เวลฟีเวอร์ มาจนปัจจุบันฟากการ์ตูนคอมิกส์ มาร์เวลหลุดพ้นจากภาวะล้มละลาย และได้นักเขียนนักวาดมือฉมังอย่าง แกรนท์ มอร์ริสัน จาก DC ข้ามฝั่งมาช่วยปรับปรุงไลน์ซูเปอร์ฮีโร่ของมาร์เวลเสียใหม่ในนาม Marvel Knights ซีรี่ยส์มนุษยกลายพันธุ์ถูกเปลี่ยนชื่อเป็น New X-Men เขายังเปลี่ยนให้ เอ็มม่า ฟรอสต์ หันมาเข้ากลุ่ม X-Men และเปิดประตูโรงเรียนสอนมนุษย์กลายพันธุ์ด้วยการให้ ชาร์ล เซเวียร์ ออกมาเปิดใจกับสาธารณะในช่วงปี 2002 - 2003 ยังมีนักกวาดการ์ตูนญี่ปุ่นชื่อดัง 2 คน มาร่วมแต่งเรื่องให้กับจักรวาล X-Men นั่นคือ คิอะ อาซามิยะ ที่มาวาด Uncanny X-Men รายเดือนตอนสั้นๆ และนักวาดมังงะแนวไซเบอร์พังค์อย่าง ซึโตมุ นิเฮ ที่มาวาดมินิซีรี่ยส์ชุด Wolverine: Snikt! ด้วยช่วงปี 2005 มีเหตุการณ์สำคัญที่ส่งผลกระทบต่อจักรวาลมาร์เวลทั้งจักรวาล ในครอสโอเวอร์ชุด Avengers Disassembled เมื่อ[[สคาร์เล็ทวิทช์เกิดสติแตกเนื่องจากปมในใจ ออกอาละวาดสังหาตเพื่อนร่วมทีมทำลายบ้านเมือง จนถึงต้องยุบทีม Avengers ไปเลยทีเดียว ผลกระทบจากตอนนี้ส่งผลให้สคาร์เล็ทวิทช์ถูกใช้เป็นเครื่องมือจากพลังมิวแทนท์ของเธอที่สามารถเปลี่ยนแปลงความเป็นจริงได้จนกลายเป็นเหตุการณ์ในชุด House Of M เมื่อโลกนี้ถูกครอบครองโดยเหล่ามนุษย์กลายพันธุ์ นำโดย แม็กนีโต้ ฮีโร่มาร์เวลคนอื่นๆ ต้องกลายมาเป็นข้ารับใช้ของเหล่ามิวแทนท์แต่สภาวะนี้ก็คงอยู่ได้ไม่นาน เมื่อฮีโร่และคนอื่นๆในโลกเริ่มรู้สึกตัว สภาพความเป็นจริงจึงล่มสลายลง สคาร์เล็ทวิทช์รู้สึกว่าตนเองถูกหลอกใช้ จึงสั่งสลายพลังและเปลี่ยนแปลงโลกไม่ให้มีมิวแทนท์ อีกต่อไป เมื่อโลกกลับคืนสู่สภาพปกติ เหบ่า X-Men ก็พบว่ามนุษย์กลายพันธุ์ส่วนใหญ่ต่างสูญเสียพลังไปจนกลายเป็นคนธรรมดา เหลือมิวแทนท์อยู่ไม่ถึง 200 คนก่อนจะเข้าสู่เหตุการณ์ไตรภาค Messiah War เมื่อมีการค้นพบทารกแรกเกิดที่มียีนมิวแทนท์ปรากฏขึ้นมา เด็กหญิงคนนี้ถูกขนานนามว่า โฮป แทนความหวังเดียวที่จะหยุดยั้งการสูญสิ้นของเผ่าพันธุ์มิวแทนท์ได้ ทำให้ทั้งฝ่ายธรรมะและอธรรมเปิดศึกชิงตัวเธอขนานใหญ่ แต่สุดท้าย เคเบิล ก็นำหนูน้อยไปเลี้ยงในโลกอนาคตต่อมาเหล่ามิวแทนท์ที่ยังเหลือรอด พากันอพยพ หนัความวุ่นวายจากเหตุการณ์ต่างๆ ที่ประดังประเดเข้ามาในจักรวาลมาร์เวลในช่วงนั้น (นับตั้งแต่ Civil War มา Secret Invasion จนถึง Dark Reign นั่นเลย) ไปยังเกาะยูโทเปีย พร้อมสถาปนาเป็น Nation X ประเทศใหม่สำหรับเหล่ามิวแทนท์โดยเฉพาะพร้อมกับการกลับมาจากโลกในอนาคตของ โฮป ในร่างของเด็กสาววัยรุ่น ที่หลายๆคนเชื่อกันว่า เธอจะเป็นผู้มาปลดปล่อยเหล่ามิวแทนท์ พร้อมๆกันนั้น ขุมพลังฟีนิกซ์ก็เริ่มหวนคืนสู่โลกอีกครั้ง โดยคราวนี้มันหมายตาโฮป ในฐานะร่างทรงสิงสู่ใหม่นำมาสู่ความขัดแย้งระหว่างทีม Avengers และเหล่า X-Men ฟาก Avengers ต้องการนำตัวโฮปมาดูแลเพราะไม่แน่ใจว่าพลังของเธอจะส่งผลอย่างไรต่อโลก ฝั่ง X-Men ก็เชื่อว่า โฮปจะเป็นผู้มาช่วยเหลือและปลดปล่อยเหล่ามิวแทนท์ นำไปสู่การเผชิญหน้ากันใน ครอสโอเวอร์ครั้งใหญ่แห่งปี 2012 ในชื่อ Avengers Vs. X-Menสุดท้าย โฮปหลอกล่อให้พลังดาร์คฟีนิกซ์มาเข้าร่างเธอและรวมพลังกับสคาร์เล็ทวิทช์ สลายพลังดาร์คฟีนิกซ์อย่างถาวร รวมทั้งคืนพลังให้กับมิวแทนท์คนอื่นๆบนโลก ภายหลัง เหตุการณ์ชุดนี้จบลง เกิดการผสมผสานทีมฮีโร่ใหม่ที่รวบรวมสมาชิกของ X-Men และ Avengers ไว้ด้วยกันใน Uncanny Avengersจากเหตุการณ์ AvX เหล่า X-Men ได้แตกแยกกันไปคนละทิศละทาง และไซคลอปส์ได้กลายเป็นคนร้ายที่ทางการต้องการตัว และได้ร่วมมือกับแม็กนีโต้สร้างกลุ่มของพวกเขาเองขึ้นมาทาง บีสต์ที่ต้องการจะลงโทษ ไซคลอปส์ได้แนวคิดจาก ไอซ์แมนที่ว่าหาก ไซคลอปส์ในอดีตได้เห็นตัวเขาในตอนนี้จะต้องไม่ยอมและตบเกรียนตัวเองแน่ๆ บีสต์จึงฝีนกฎแห่งกาลเวลาเพื่อย้อนเวลากลับมาไปพาตัว X-Men รุ่นแรกทั้ง 5 คนมายังยุคปัจจุบัน เพื่อให้จัดการกับไซคลอปส์ ซึ่งทั้ง 5 ได้รับรู้เรื่องราวที่เกิดขึ้นในอนาคตกับตัวเอง และแทบจะรับไม่ได้กับสิ่งที่เกิดขึ้น และสิ่งที่ X-Men ต้องฝ่าฟันกันมา X-Men รุ่นแรกที่ทราบเรื่องราวจากอนาคตก็ไม่คิดที่กลับไป และต้องการที่จะอยู่ในปัจจุบัน เพื่อทำให้สิ่งต่างๆมันดีขึ้นอย่างที่พวกเขาเห็นสมควรและพึงพอใจเสียก่อน