ความสนุกสนานเริ่มต้นขึ้นเมื่อลาร์รี่(เบ็น สติลเลอร์)ตัดสินใจลาออกจากการเป็นพนักงานรักษาความปลอดภัยพิพิธภัณฑ์เงินเดือนน้อย ไปเป็นพนักงานผู้ประดิษฐ์คิดค้นผลิตภัณฑ์ใหม่ ๆ ให้กับ Daley Devices นั่นแหละ แม้ว่าชีวิตจะดูราวกับมีทุกอย่างพร้อมสรรพ แต่เขายังรู้สึกว่า บางสิ่งบางอย่างขาดหายไปจากชีวิตของเขา สิ่งที่ดึงให้เขากลับไปสู่วันเวลาที่ถูกวัตถุโบราณตามหลอกตามหลอนเอาล่อเอาเถิด นั่นก็คือ พิพิธภัณฑ์ประวัติศาสตร์แห่งชาติ ที่ซึ่งเขาเคยผจญภัยไปกับค่ำคืนสุดมหัศจรรย์ครั้งหนึ่งในชีวิต

ณ ที่แห่งนั้นเองเขาหงุดหงิดเป็นอย่างยิ่งเมื่อพบว่า สิ่งจัดแสดงสุดโปรดของเขา ซึ่งครั้งหนึ่งเคยเป็นเพื่อนแท้สุด ๆ ของเขา ล้วนตกยุคไม่เหมาะที่จะนำออกมาตั้งจัดแสดงอีกต่อไป และกำลังถูกบรรจุลงลัง รอคอยการส่งไปอยู่รวมกับบรรดาวัตถุโบราณขึ้นหิ้งทั้งหลายที่สถาบันสมิธโซเนี่ยน

ชะตากรรมของโบราณวัตถุเหล่านั้นยังไม่แน่ชัด จนกระทั่งลาร์รี่ได้รับโทรศัพท์สุดเครียดจากเจดีดิอ้าห์ (โอเว็น วิลสัน) หุ่นจำลองคาวบอยร่างจิ๋ว แจ้งให้ทราบถึงหายนะที่กำลังจะเกิดขึ้นอยู่ร่อมร่อ

การผจญภัยครั้งล่าสุดยังปลุกเพื่อนร่วมขบวนการหน้าใหม่ ๆ มาร่วมสร้างความมหัศจรรย์ ทั้งผู้ปกครองดินแดนชาวอียิปต์ คาห์มูนราห์ (แฮ้งค์ อาซาเรีย) ที่หลังจากหลับไหลมากว่า 3,000 ปีพอตื่นขึ้นมาก็เกิดคันไม้คันมือออกอารมณ์ซุกซนสุด ๆ โดยร่วมมือกับจอมวายร้ายที่โหดเหี้ยมที่สุดในประวัติศาตร์ 3 คนคือ อีแวนจอมป่วนเจ้าปัญหา (คริสโตเฟอร์ เกสต์), นโปเลียน โบนาพาร์ต (อัลเลน ชาแบ็ท), และอัล คาโปน (จอน เบิร์นธัล) หมายมั่นปั้นมือว่าจะยึดครองพิพิธภัณฑ์ให้อยู่ในกำมือ (แล้วหลังจากนั้นจึงค่อยยึดครองโลก) โดยต่างก็ช่วยกันปลดพันธนาการกองทัพปิศาจใต้โลก มาเป็นกำลังหนุน

ลาร์รี่เร่งรุดไปยังเมืองหลวงของประเทศ และเผชิญหน้างานใหญ่ที่เห็นชัด ๆ อยู่แล้วว่าช่างใหญ่โตเกินความสามารถของเขาเพียงลำพัง เขาได้พันธมิตรใหม่ ๆ ร่วมผจญภัยทั้งอัลเบิร์ต ไอน์สไตน์ ผู้ปราดเปรื่องไปจนถึง อาเบ ลินคอล์ ผู้ซื่อสัตย์ และแอมมีเลีย เอียฮาร์ท (เอมี่ อดัมส์) ปูชนียบุคคลสาวสวยที่ทำให้เขาถึงกับอึ้ง และวางตัวไม่ถูกเลยทีเดียว และยังเป็นคนที่ทำให้ลาร์รี่ได้คำตอบว่าสิ่งที่ขาดหายไปจากชีวิตของเขา คือความสนุกเฮฮาและการผจญภัยครั้งมหึมานี่เอง

นอกจากนั้นก็ยังมีคนคุ้นเคยอย่างเท็ดดี้ รูสเว็ลท์ (รอบิ้น วิลเลี่ยมส์ ), อ๊อคเตเวียส (สตีฟ คูแกน), ซาคาเจวี (มิซูโอะ เป็ค), แอ็ททิล่า ชนเผ่าฮั่น (แพทริค กัลแล็กเกอร์)และเหล่าสิ่งมีชีวิตก่อนยุคประวัติศาสตร์ ลาร์รี่จะไม่ยอมให้อุปสรรคใด ๆ มาขวางกั้นกองกำลังผองเพื่อนที่ตั้งใจจะช่วยกันจัดระเบียบห้องแสดงผลงานแห่งชาติ ให้กลับเข้าที่เข้าทาง ไม่ว่าจะเป็นห้องจัดแสดงผลงานอุทิศให้กับลินคอล์น ไปจนถึงพิพิธภัณฑ์ทางอากาศยานและห้วงอวกาศ ก่อนฟ้าสาง

Ben Stiller leads an all-star cast (including Amy Adams, Owen Wilson, Hank Azaria and Robin Williams) as Larry Daley, a former night watchman at the Museum of Natural History, where the exhibits come to life after dark. But now Larry's nocturnal friends are being retired to the archives of the Smithsonian Institution, luring him back for a hilarious, all-out battle against museum misfits who plan to take over the Smithsonian...and the world!